迄今，癌癥依然是人類(lèi)無(wú)法完全戰(zhàn)勝的頑疾，攻克癌癥一直是人類(lèi)的夢(mèng)想。據(jù)國(guó)內(nèi)媒體報(bào)道，近期《自然》雜志旗下的《細(xì)胞死亡與分化》雜志刊發(fā)了一項(xiàng)研究，引起社會(huì)的極大關(guān)注：科學(xué)家或找到了癌細(xì)胞的“生死開(kāi)關(guān)”，可激活其釋放自毀信號(hào)。國(guó)外研究人員確定了CD95受體上一個(gè)可導(dǎo)致細(xì)胞死亡的關(guān)鍵表位，CD95受體又被稱(chēng)為“死亡受體”，如其名字所暗示的意思，一旦該受體被激活，就會(huì)觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的程序性死亡。

這一發(fā)現(xiàn)是否真的能夠打通抗癌之路？近些年，全球抗癌研究又取得了哪些成果？今天我們來(lái)探討一下這個(gè)話(huà)題。

細(xì)胞本就存在自我毀滅機(jī)制

對(duì)于癌癥，現(xiàn)有的治療方法包括手術(shù)、化療、放療和免疫療法。其中，手術(shù)主要適用于早期癌癥，化療和放療常有殺敵一千、自損八百的副作用，相較而言，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能來(lái)治療的免疫療法更加受到青睞。但是，這3種治療方法都不是攻克癌癥的利器。

所以，科學(xué)家一直在探索從根源上找到解決辦法，比如，讓癌細(xì)胞自我毀滅。

其實(shí)，讓細(xì)胞自我毀滅不是憑空臆想的，而是一種早就在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的機(jī)理。細(xì)胞作為生命最基本的功能單位，也有生老病死，其中一種就是生理性、主動(dòng)性的“自覺(jué)自殺行為”，而非病理性死亡，這也被稱(chēng)為細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡。

細(xì)胞自我死亡需要一定的程序，這些程序很多都是基因和一些蛋白分子。英國(guó)的西德尼·布倫納、美國(guó)的H·羅伯特·霍維茨和英國(guó)的約翰·E·蘇爾斯頓先后發(fā)現(xiàn)，有多個(gè)基因可導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡。如nuc-1基因，該基因編碼的蛋白質(zhì)能使DNA降解，因此被稱(chēng)為細(xì)胞死亡基因；ced-3和ced-4也是細(xì)胞死亡基因；細(xì)胞還有一個(gè)基因ced-9，即抗凋亡基因，這些基因經(jīng)過(guò)相互制約和拮抗，最終決定細(xì)胞的自我死亡。由于發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡的規(guī)律，上述三位科學(xué)家共同獲得了2002年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

后來(lái)，研究人員又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)很多基因和分子都可以誘發(fā)細(xì)胞凋亡。其中，一種被稱(chēng)為泛素的多肽在需要能量的蛋白質(zhì)降解過(guò)程中扮演著重要角色。這種多肽由76個(gè)氨基酸組成，最初是從小牛的胰臟中分離出來(lái)的。它就像標(biāo)簽一樣，被貼上標(biāo)簽的蛋白質(zhì)就會(huì)被運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)的“垃圾處理廠(chǎng)”(溶酶體)中降解，還可通過(guò)一系列分子機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由于發(fā)現(xiàn)了這一機(jī)理，以色列的阿龍·切哈諾沃、阿夫拉姆·赫什科，美國(guó)的歐文·羅斯共同獲得了2004年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

在更早之前，研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的另一種自然死亡現(xiàn)象。20世紀(jì)50年代，比利時(shí)科學(xué)家杜夫通過(guò)電子顯微鏡觀(guān)察細(xì)胞的內(nèi)部情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的一種細(xì)胞器，其功能是處理細(xì)胞攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并分解較大的顆粒。同時(shí)，他發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的自噬現(xiàn)象，并在1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議上首先提出了細(xì)胞自噬的概念。因?yàn)檫@一發(fā)現(xiàn)，他和同事、電子顯微鏡專(zhuān)家克洛德、帕拉迪分享了1974年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1992年，日本科學(xué)家大隅良典發(fā)表了酵母細(xì)胞自噬現(xiàn)象的論文，1997年他克隆了第一個(gè)酵母自噬基因(ATG)，并在2000年參與克隆了目前廣泛使用的自噬標(biāo)志物L(fēng)C3。之后，研究人員又發(fā)現(xiàn)并克隆了40多個(gè)ATG基因。

由此，自噬現(xiàn)象得到較為完整的解釋?zhuān)哼@是一種細(xì)胞的自我吞噬。細(xì)胞在缺乏能量、受到環(huán)境脅迫(如缺乏氨基酸、缺氧)等情況下，會(huì)產(chǎn)生雙層膜結(jié)構(gòu)，包裹自己的一部分細(xì)胞質(zhì)，并運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

通常，細(xì)胞自噬現(xiàn)象的出現(xiàn)是因?yàn)榧?xì)胞在新陳代謝過(guò)程中會(huì)不斷產(chǎn)生受損傷的細(xì)胞器，如受損的線(xiàn)粒體、蛋白質(zhì)聚合體等，需要予以清理。而通過(guò)自噬作用，組織和細(xì)胞得以對(duì)自身進(jìn)行及時(shí)清理，以保持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡。正是由于發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的自噬作用，大隅良典獲得了2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

在上述探尋細(xì)胞凋亡機(jī)理的基礎(chǔ)研究中，任何一項(xiàng)都為人類(lèi)治療疾病打下了基礎(chǔ)，其重要性從多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)足以證明。從邏輯上來(lái)看，如果能讓癌細(xì)胞凋亡、自我毀滅，我們就有可能不戰(zhàn)而屈人之兵，戰(zhàn)勝癌癥。

以前面說(shuō)到的泛素為例，現(xiàn)在已有基于其原理而研發(fā)的藥物，并用于治療癌癥。

泛素在人體內(nèi)也存在，而且是一個(gè)系統(tǒng)，由3種不同蛋白質(zhì)組成，包括泛素活化酶E1、泛素載體蛋白E2和泛素連接酶E3。泛素活化酶可以活化泛素分子，為標(biāo)記目標(biāo)蛋白(如致癌的蛋白分子或癌細(xì)胞上的蛋白分子)做好準(zhǔn)備；泛素載體蛋白將泛素分子運(yùn)載到目標(biāo)蛋白附近；泛素連接酶固定住目標(biāo)蛋白，促進(jìn)其與泛素結(jié)合。有時(shí)，泛素分子也會(huì)被先送到泛素連接酶上，然后與目標(biāo)蛋白結(jié)合。

現(xiàn)在，有一類(lèi)藥物含有一種能強(qiáng)行將致癌蛋白質(zhì)連在泛素連接酶上的蛋白質(zhì)分子，這種分子的一端與致癌蛋白結(jié)合，另一端與泛素連接酶結(jié)合，把一個(gè)個(gè)致癌蛋白分子送進(jìn)蛋白酶體，降解為無(wú)害的氨基酸分子。這類(lèi)藥物主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤，能提高治愈率。

死亡受體誘導(dǎo)癌細(xì)胞自毀

讓癌細(xì)胞也如細(xì)胞一樣，運(yùn)行自我毀滅的機(jī)制，需要找到觸發(fā)的“開(kāi)關(guān)”。大量的研究發(fā)現(xiàn)，觸發(fā)癌細(xì)胞死亡有很多分子和路徑，理論上只要利用其中的某一個(gè)分子或多個(gè)分子，就有可能讓癌細(xì)胞死亡。

最近，美國(guó)加州大學(xué)戴維斯分校綜合癌癥中心的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的CD95受體上一個(gè)關(guān)鍵表位(一個(gè)可以激活較大蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)部分)，可以導(dǎo)致細(xì)胞的程序性死亡。CD95受體(FasR)，也稱(chēng)為死亡受體，是一類(lèi)位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)受體。當(dāng)被激活時(shí)，它們會(huì)釋放信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞自我毀滅。這意味著，對(duì)之加以利用，便能產(chǎn)生新的治癌方式。

事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞上普遍存在CD95受體，也因此把它們歸類(lèi)為腫瘤壞死因子(TNF)家族。不過(guò)，CD95受體發(fā)揮作用還需要與其他分子結(jié)合，以及結(jié)合免疫療法才能發(fā)揮作用。

具體來(lái)說(shuō)，CD95受體需要與CD95配體(FasL)結(jié)合，才能啟動(dòng)癌細(xì)胞死亡。CD95配體有可能是細(xì)胞游離型的，也有可能出現(xiàn)在激活的免疫T細(xì)胞中。無(wú)論是哪種配體，都可以與細(xì)胞膜上的CD95受體結(jié)合，因此，當(dāng)癌細(xì)胞膜上的CD95受體與活化T細(xì)胞中的CD95配體結(jié)合時(shí)，會(huì)增強(qiáng)CAR-T(嵌合抗原受體T細(xì)胞)殺滅癌細(xì)胞的作用。

前文提到，免疫療法是當(dāng)前較受重視的抗癌療法，CAR-T就是一種新型針對(duì)腫瘤的免疫細(xì)胞療法，近幾年通過(guò)優(yōu)化改良在臨床腫瘤治療上取得了不錯(cuò)的效果。CAR-T中的“T”指T淋巴細(xì)胞，這是人體白細(xì)胞的一種，來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，在血液、淋巴和周?chē)M織器官中發(fā)揮免疫功能，其作用相當(dāng)于人體內(nèi)的“戰(zhàn)士”，能夠抵御和消滅腫瘤、外來(lái)異物等“敵人”。通過(guò)提取癌癥患者的部分T細(xì)胞并進(jìn)行基因處理，便生成了CAR(嵌合抗原受體)，這些嵌合抗原受體可以將T細(xì)胞改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”，去識(shí)別癌細(xì)胞表面的抗原(或標(biāo)記)，并殺死癌細(xì)胞。

遺憾的是，目前CAR-T只對(duì)血液癌的療效比較顯著，對(duì)其他實(shí)體癌的療效卻不明顯，因?yàn)槟[瘤微環(huán)境會(huì)阻止CAR-T和其他免疫細(xì)胞靠近腫瘤細(xì)胞，使它無(wú)法發(fā)揮抗擊癌細(xì)胞的作用。

正因如此，研究人員需要找到另一種讓CAR-T靠近癌細(xì)胞的方法。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期探索，研究人員發(fā)現(xiàn)，CD95受體能起到這種吸引CAR-T的作用，當(dāng)CAR-T上的CD95配體與腫瘤細(xì)胞上的CD95受體相互識(shí)別后，就能既啟動(dòng)癌細(xì)胞的程序性死亡，又能提高CAR-T對(duì)癌細(xì)胞的殺傷功效，從而使CAR-T細(xì)胞免疫療法更有效。

總的來(lái)看，利用死亡受體對(duì)付癌癥這種疾病的最大優(yōu)勢(shì)在于，死亡受體是一種廣譜通用的細(xì)胞死亡靶點(diǎn)，基于此，未來(lái)可以研發(fā)激活癌細(xì)胞通用死亡受體靶點(diǎn)的藥物，以達(dá)到無(wú)差別殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。

當(dāng)然，思路很清晰，不代表這件事很容易，從設(shè)想到真正研發(fā)出抗癌藥物，還有很長(zhǎng)的路要走。

敲除排毒基因“毒死”癌細(xì)胞

癌細(xì)胞是一種瘋狂生長(zhǎng)的細(xì)胞，而不像其他正常細(xì)胞一樣會(huì)在一定周期內(nèi)自行死亡，其原因在于癌細(xì)胞有一種獨(dú)特的解毒機(jī)制。如果破壞這種自我解毒機(jī)制，癌細(xì)胞也會(huì)死亡，從而使治療癌癥成為可能。

在新陳代謝的過(guò)程中，癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的有毒代謝性產(chǎn)物尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)，這種產(chǎn)物是通過(guò)特定的酶代謝合成的，這種酶被稱(chēng)為尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶(UGDH)。如果前者在癌細(xì)胞中積聚到一定濃度，就會(huì)殺死癌細(xì)胞，但是癌細(xì)胞竟然能自己解毒，它通過(guò)自己擁有的代謝酶UXS1，來(lái)降解有毒代謝性產(chǎn)物，避免毒素在細(xì)胞內(nèi)累積。

美國(guó)麻省理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)提出了一種形象的比喻來(lái)解讀癌細(xì)胞的這種解毒機(jī)制，即廚房的水槽模型。在廚房水槽模型中，合成有毒代謝物的酶是頂端的水龍頭，分解有毒代謝物的酶則是末端的排水管，有毒代謝物就是水槽中的水。具體來(lái)講，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶是水龍頭，代謝酶UXS1是排水管，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸就是有毒的水。當(dāng)水龍頭和排水管同時(shí)工作時(shí)，一進(jìn)一出，積聚在水槽中的有毒水的水位就會(huì)保持在一個(gè)平衡水平，使癌細(xì)胞不會(huì)中毒死亡。

于是，研究人員利用腫瘤細(xì)胞系綜合性分析數(shù)據(jù)庫(kù)(Dep Map)，評(píng)估不同腫瘤細(xì)胞系對(duì)代謝酶UXS1的依賴(lài)程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞中能降解毒素的代謝酶UXS1表達(dá)缺失(濃度低)時(shí)，能合成有毒產(chǎn)物的尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶的水平就會(huì)升高，那么，癌細(xì)胞就發(fā)生細(xì)胞周期異常和細(xì)胞凋亡。

研究人員因此得出結(jié)論，要讓癌細(xì)胞凋亡，至少可以找到兩個(gè)作用靶點(diǎn)：一是增加“產(chǎn)毒”的尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶，二是減少“排毒”的代謝酶UXS1，這樣均可增加毒素在癌細(xì)胞內(nèi)的濃度。但同樣的，這兩種途徑在研發(fā)藥物方面，也還有很多現(xiàn)實(shí)困難有待克服。

目前，已有研究人員在探索用基因敲除的方法來(lái)毒死癌細(xì)胞。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在肺癌、乳腺癌等部分癌癥類(lèi)型中，敲除負(fù)責(zé)“排毒”的UXS1基因能夠明顯減緩腫瘤的生長(zhǎng)速度并延長(zhǎng)小鼠的生存期。更好的消息是，敲除UXS1的靶向治療對(duì)癌細(xì)胞具有特異性，對(duì)正常細(xì)胞是無(wú)害的，沒(méi)有兩敗俱傷的副作用。

雖然上述研究成果尚未轉(zhuǎn)化落地，但顯然與找到癌細(xì)胞死亡開(kāi)關(guān)是同一種思路，即通過(guò)讓癌細(xì)胞自我凋亡來(lái)戰(zhàn)勝癌癥。

“餓死”癌細(xì)胞有了新進(jìn)展

人不吃飯會(huì)餓死，癌細(xì)胞沒(méi)有食物同樣會(huì)餓死。除了殺死癌細(xì)胞外，多年來(lái)，研究人員一直沒(méi)有放棄研究如何餓死癌細(xì)胞，實(shí)質(zhì)上就是讓癌細(xì)胞因缺少食物而凋亡。最近，中國(guó)的一項(xiàng)研究提供了餓死癌細(xì)胞的新視角。

癌細(xì)胞的食物之一是葡萄糖。過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，如果限制癌細(xì)胞的葡萄糖水平，可以提高腫瘤細(xì)胞中p53蛋白的水平，并提高該蛋白的活性。p53蛋白又被稱(chēng)為腫瘤抑制蛋白，其功能就是抑癌、抗癌。

廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《細(xì)胞研究》上發(fā)表的研究結(jié)果顯示，如果限制癌細(xì)胞的葡萄糖供給，可以促使癌細(xì)胞凋亡。研究人員發(fā)現(xiàn)，低水平的葡萄糖會(huì)導(dǎo)致糖酵解產(chǎn)生的3-磷酸甘油酸(3-PGA)減少，細(xì)胞內(nèi)的三磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)通過(guò)識(shí)別3-磷酸甘油酸水平的變化，感知到葡萄糖水平的變化，然后將信號(hào)傳遞給p53蛋白，由后者誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

這意味著，對(duì)癌細(xì)胞限制葡萄糖的供給，可以在癌癥發(fā)生早期清除癌細(xì)胞，從而成為治癌的一種選項(xiàng)。

另一方面，癌細(xì)胞與其他細(xì)胞一樣，也是靠線(xiàn)粒體以三磷酸腺苷(ATP)供能的，如果能阻斷線(xiàn)粒體對(duì)癌細(xì)胞的供能，就可能增強(qiáng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

美國(guó)索爾克研究所的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體電子傳遞鏈活性，可以讓免疫T細(xì)胞更容易發(fā)現(xiàn)和殺傷腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)癌癥治療效果。線(xiàn)粒體的能量傳遞主要通過(guò)復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ，二者分別負(fù)責(zé)將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸中的電子、黃素腺嘌呤二核苷酸中的電子傳遞給輔酶Q，再經(jīng)過(guò)復(fù)合物Ⅲ、細(xì)胞色素C、復(fù)合物Ⅳ的傳遞，最終產(chǎn)生關(guān)鍵的三磷酸腺苷，為癌細(xì)胞提供給養(yǎng)。

在小鼠實(shí)驗(yàn)中，相較于對(duì)照組，復(fù)合物Ⅱ缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠的腫瘤生長(zhǎng)顯著減緩，且腫瘤殺傷因子水平提高。因此，研究人員嘗試對(duì)腫瘤細(xì)胞中的電子傳遞鏈進(jìn)行改造，比如，將與復(fù)合物Ⅰ發(fā)生相互作用的MCJ蛋白(線(xiàn)粒體內(nèi)膜中的一種跨膜蛋白)敲除，來(lái)提高小鼠的抗腫瘤能力。研究人員期望這種方式能夠取得實(shí)質(zhì)上的成功，有一天能應(yīng)用于臨床。

在攻克癌癥的征程中，全世界的科研人員做出了無(wú)數(shù)嘗試，也取得了一些喜人的成果，無(wú)論是誘導(dǎo)癌細(xì)胞自我滅亡，還是毒死、餓死癌細(xì)胞，都是目前全新的研究思路和方向，也是癌癥防治的前沿領(lǐng)域。毫無(wú)疑問(wèn)，人類(lèi)與癌細(xì)胞的較量不會(huì)停止，而探索的腳步仍在前進(jìn)。（張?zhí)锟保?/p>

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