鈣敏感受體非對稱激活的分子機制首次揭示
13日,記者從中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)獲悉,該校生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部田長麟教授課題組首次解析了人源鈣離子敏感受體(CaSR)與下游信號傳導(dǎo)蛋白Gq的高分辨三維復(fù)合物結(jié)構(gòu),結(jié)合細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和核磁共振(NMR)揭示了CaSR蛋白受激動劑、正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑等分子非對稱激活的分子機制,相關(guān)研究成果日前在線發(fā)表在《細胞研究》雜志上。
CaSR是C家族G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的一員,廣泛分布于甲狀旁腺、腸道、骨骼和腎臟等組織器官中。CaSR感應(yīng)血液中鈣離子的濃度,并通過平衡鈣離子的吸收和外排從而維持人體中的鈣離子平衡。由于鈣離子參與信號傳遞、凝血、肌肉收縮、骨骼生成等眾多重要生理活動,因此CaSR維持血鈣穩(wěn)定對人體生命活動至關(guān)重要,其功能異常將會導(dǎo)致各種疾病。同時,CaSR是人體中非常重要的藥物靶標蛋白,目前已經(jīng)有多個正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑藥物成功獲批上市,它們分別結(jié)合在CaSR受體不同的靶點上,CaSR激活的分子機制研究將進一步助力靶向該受體的藥物研發(fā)。
此前,國際上多個課題組也相繼提出了對稱激活假說以及非對稱激活假說。然而,由于缺少CaSR與下游信號蛋白G蛋白三聚體的復(fù)合物高分辨結(jié)構(gòu),其完整的激活機制仍然缺失。
經(jīng)過近兩年多的努力,田長麟教授課題組成功獲得了CaSR-Gq復(fù)合物的高分辨冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu),結(jié)合細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和NMR等實驗揭示了CaSR在激活狀態(tài)下結(jié)合Gq并啟動下游信號傳導(dǎo)的非對稱激活機制。CaSR-Gq復(fù)合物結(jié)構(gòu)也是目前第一個C家族GPCR與Gq結(jié)合的三維結(jié)構(gòu),揭示了其獨特性。
綜合前期的研究成果,研究人員提出了完整的CaSR非對稱激活機制,這一研究成果將完善人們對C家族GPCR激活機制的理解,同時為靶向CaSR的精準調(diào)控藥物研發(fā)提供了重要理論基礎(chǔ)。(記者吳長鋒)
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